Циклоспорин: погляд практика

Будучи одними з найпопулярніших імунодепресантів у людській трансплантології, протягом останніх двох десятиліть препарати на основі циклоспорину також набули широкого розповсюдження у лікуванні запальних патологій шкіри як у гуманній, так і ветеринарній медицині. У даній статті зібрано і проаналізовано найбільш необхідну для практикуючого ветеринарного лікаря інформацію щодо механізмів дії препарату, його фармакокінетики і побічних ефектів лікування. Особливу увагу зосереджено на особливостях застосування циклоспорину у домашніх тварин з атопічним дерматитом, запаленням сальних залоз і періанальною фістулою.

МЕХАНІЗМИ ДІЇ

Циклоспорин - потужний імунодепресант, що модулює набуті реакції імунної системи. У дозах, які призначаються у дерматологічній практиці, циклоспорин має виразну протизапальну дію, що стосується різних популяцій лейкоцитів.

Завдяки зв'язку язуванню з циклофіліном (внутрішньоклітинним рецептором), циклоспорин пригнічує активність кальційнейрину, ключового ферменту-активатора Т-клітин. Інгібіція кальційнейрину призводить до пригнічення транскрипції цитокінів, особливо інтер - лейкіну-2, інтерлейкіну-4 і альфа-інтерферону, таким чином подавляючи активацію хелперних і цитотоксичних Т-клітин, макрофагів і моноцитів.

Зменшена продукція цитокінів пригнічує активацію багатьох клітин запалення. Циклоспорин пригнічує продукцію мастоцитів і еозинофілів, знижує їх життєздатність, а також зменшує їх дегрануляцію. Внаслідок пригнічення активації і проліферації більшості Т-лімфоцитів, відбувається суттєва модуляція гуморальної і клітинної складових імунної відповіді. У пацієнтів, яким проводять курс лікування циклоспорином, знижується кількість клітин Лангерганса і, відповідно, інгібується презентація антигенів. Ще одним об'єднання об'єктом впливу циклоспорину є кератиноцити, пригнічуючи активність яких, циклоспорин а також спричиняє зниженню продукції певних цитокінів, що підтверджено дослідами.

Фармакокінетика

Фармакокінетика циклоспорину залежить від лікарської форми і технології виготовлення препарату (модифікована чи немодифікована) та від виду тварини. На фармакокінетику циклоспорину впливає одночасний прийом деяких препаратів та жива маса тварини.

Лікарські форми

У ветеринарній дерматологічній практиці перевагу надають оральним мікроемульгованим (модифікованим) формами (Atopica, Novartis Animal Health; Neoral, Novartis Pharmaceuticals), так як їм властиве інтенсивніше всмоктування у ШКТ. Немодифікованим формами (наприклад, капсули Sandimmunе, Novartis Pharmaceuticals) властива погана біодоступність та непостійність результатів їх застосування у різних тварин. Фармакокінетика модифікованих форм вивчалася на дослідних групах собак породи бігль (в дозі 5 мг/кг/24 рік. per os). Пікові сироваткові концентрації циклоспорину в середньому досягалися за 1,4 рік., максимальний період напівжиття складав - 9,4 рік. Результати даних досліджень дозволили рекомендувати однократний прийом препарату.

Видові особливості

На метаболізм і розподілення циклоспорину в організмі тварин значно впливають видові особливості пацієнтів. У собак, яким властивий інтенсивний печінковий метаболізм, препарат первинно накопичується в тканинах (шкіра, печінка, нирки, жир). У щурів, печінковий метаболізм яких не такий інтенсивний, циклоспорин концентрується в плазмі і тканинах, що сприяє виникненню у цих тварин гепато - і нефро - токсикозу. Менш вивченою залишається фармакокінетика циклоспорину у кішок.

Взаємодія з іншими засобами

Як у собак, так і у людини відмічені суттєві відхилення як пікових, так і мінімальних значень концентрації циклоспорину. Визначальним чинником для даних показників, вважається стан метаболізму гепатоцитів, так як перетворення циклоспорину відбувається під цією печінкового ензиму - цитохрому Р-450. Одночасне призначення інших препаратів, які теж метаболізуються за участю системи печінкових цитохромів Р-450 (наприклад, кетоконазолу) може суттєво вплинути на сироваткову концентрацію циклоспорину. Встановлено, що одночасне введення кетоконазолу і циклоспорину дає змогу знизити дозу останнього, не втрачаючи при цьому клінічного ефекту. Проте за таких умов необхідно проводити регулярний моніторинг стану печінки, оскільки одночасне введення таких препаратів як кетоконазол, ділтіазем, циметидин, фенобарбітал, ріфампін, які підлягають безпосередній дії цитохрому Р-450, створює значне навантаження на ферментні системи печінки.

Жива маса

Доведено вплив надлишкової ваги у різних видів домашніх тварин на фармакокінетику циклоспорину. Зважаючи на кумуляцію препарату у жировій тканині та його гідрофобні властивості, визначення дози проводять з розрахунку на ідеальну, а не фактичну живу масу пацієнта.

ПОБІЧНІ ПРОЯВИ

Більшість авторів стверджують, що при застосуванні циклоспорину у стандартних «дерматологічних» дозах побічні прояви спостерігаються досить рідко. У собак, яким циклоспорин задають у терапевтичних дозах (5 мг/кг 1р./24 рік. або нижчих), іноді реєструються розлади діяльності ШКТ (діарея, нудота, блювота, анорексія). Як правило, вони носять тимчасовий характер, і спостерігаються лише протягом перших тижнів застосування. Мінімізувати побічні прояви можна шляхом поступового доведення дозі від мінімальної до терапевтичної, а також задаючи препарат з кормом. Для зниження або елімінації нудоти і блювоти не зайвим буде введення метоклопраміду за 30-60 хв. до задавання циклоспорину. У котів прояви з боку ШКТ на фоні терапії циклоспорином обмежуються діареєю. Результати клінічних випробувань препаратів на основі циклоспорину в умовах клінік, а також дані, наведені виробниками, свідчать, що за тривалих курсів препарату (6-30 міс.) спостерігають певні зміни показників крові (підвищення активності ЛФ, АСТ, АЛТ, концентрації холестерину, гіпоальбумінемія). Ці показники не були пов'язаними з клінічними ознаками захворювання. Повідомляється про випадки інфекції сечовивідних шляхів у пацієнтів, проте прямої кореляції з терапією циклоспорином досі не доведено. За деякими даними, існують докази про підвищену сприйнятливість до інфекцій сечовивідних шляхів собак з атопічним дерматитом. У людини циклоспорин пов'язаність язують з розвитком нефротоксичного, гепатотоксичного синдромів і гіпертензії. У собак і котів, які отримують препарат у дерматологічних дозах, таких явищ практично не спостерігається.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ І ПРОТИПОКАЗАННЯ

Дані щодо безпечності і ефективності циклоспорину у собак віком до 6 місяців і живою масою < 2,5 кг відсутні. Препарат протипоказів собакам, в яких реєструвались пухлинні захворювання, племінним тваринам, також вагітним і лактуючим сукам . Зважаючи на імуносупресивні властивості препарату, виробники рекомендують імунізувати тварин лише інактивованими вакцинами. З цього приводу проводився клінічний експеримент, в якому було задіяно 16 собак, по 8 голів у групі. Собакам дослідної групи задавали циклоспорин у дозі 20 мг/кг/24 год., контрольної - плацебо протягом 56 днів. На 27-у добу експерименту всіх тварин щепили інактивованою антирабічною вакциною і полівалентною вакциною, яка містила модифіковані живі збудники інших вірусних захворювань. Титри антитіл визначали на 0 і 27 добу (до вакцинації) і на 42-у і 56-у добу експерименту. В результаті встановлено, що в жодної з тварин не реєструвалися титри антитіл, специфічних щодо збудників, які входили до комплексної живої вакцини, проте у всіх на 42-у добу відзначилися низькі титри антирабічних антитіл. Чи спостерігався б подібний ефект за умов стандартного дозування (5 мг/кг/24 год.), невідомо. Також не вияснено, яким повинен бути період очікування після терапії циклоспорином перед вакцинацією. Дослідження безпечності дуже тривалих курсів циклоспорину (більше 12 міс.) не проводилися.

ЦИКЛОСПОРИН В ДЕРМАТОЛОГІЇ

Циклоспорин застосовується для лікування пацієнтів з різними захворюваннями шкіри запальної і імуно-опосередкованої природи, зокрема: атопічний дерматит собак і котів, еозинофільна гранульома кішок, червоної вівчанки, атрофічна алопеція кішок (незапальна алопеція із незворотною втратою вовняного покриву), листоподібна пухирчатка, запалення сальних залоз, параанапьна фістула, асептичний нодулярний панікуліт, хронічний подофурункульоз, мультиформна еритема, фолікулярний гіперкератоз, глибока піодермія німецьких вівчарок, асептичний піогранулематоз, вогнищева алопеція і проліферативний отит середнього вухан.

Ефективність циклоспорину може відрізнятися в залежності від захворювання та виду тварини: якщо в одних випадках препарат виявися високоефективним, то в інших це були лише поодинокі успішні результати. У США лише один препарат на основі циклоспорину ліцензований до застосування дрібним тваринам при атопічному дерматиті – Atopica (Novartis Animal Health). Власне, лікування атопічного дерматиту і було тією відправною точкою, з якої розпочалося застосування циклоспорину у дерматологічній практиці. Автори статті також наводять дані щодо лікування пацієнтів з запаленням сальних залоз та параанальними фістулами.

Атопічний дерматит (АД)

Атопічний дерматит вважається найбільш поширеним захворювання домашніх тварин, що супроводжується свербіжем . Не зупиняючись на деталях діагностики атопічного дерматиту, слід відзначити, що лікування розпочинають лише після виключення таких захворювань як дерматити ендо-, ектопаразитарної і бактеріальної природи, а також кормову алергію. При плануванні тактики терапії до уваги приймають тривалість і важкість клінічних ознак, стиль життя і використання тварини (зокрема, у собак-охоронців і рятівників одночасно не застосовують антигістамінних препаратів), а також можливі супутні захворювання (цукровий діабет) .

Ефективність циклоспорину при атопічному дерматиті

Циклоспорин відкрив нові можливості у лікуванні АД, з цього приводу проведено численні клінічні дослідження .

В серії з 10 дослідів використали 799 собак, яким задавали циклоспорин (672 голови), плацебо (160 голів), оральні глкжортикоїди (74 голови) і ан - тигістаміни (23 голови). Тривалість введення препаратів складала від двох тижнів до шести місяців, а дози 2,5-5 мг/кг.

Після 4-6 тижнів терапії циклоспорином (5 мг/кг 1р./24 рік.) відзначалося пригнічення ознак ураження шкіри у 40% і, щонайменше, у 30 % пацієнтів знизилася інтенсивність свербіжу. Частка собак, у яких інтенсивність клінічних ознак знизилася приблизно на 50 % зросла з 20 до 60 % протягом чотирьох тижнів лікування, а після 12-16 тижнів кількість таких пацієнтів збільшилася з 63 до 87 %, чого не спостерігалося у собак контрольної групи, яким вводили плацебо. Наприкінці четвертого тижня лікування дозу циклоспорину почали знижувати шляхом зменшення кратності задавання препарату (з 1р./24 рік. до 1р./48 рік.) у 40-50 % собак, а у 20-26 % тварин кратність знизили до двох разів на тиждень з 14-16 тижня терапії. Проте порівняно з тваринами, які проходили курс лікування глюкокортикоїдами, вірогідної різниці у результатах не відзначалося.

Поясніть власникові тварини наступне:

На відміну від глюкокортикоїдів, видимий ефект циклоспорину проявляється пізніше (через 4-6 тижнів).

Найкращий лікувальний ефект спостерігається у пацієнтів, яким не знижували дози препарату через чотири тижню лікування.

Менший ефект циклоспоринової терапії відзначався у собак, що слабо реагували на попереднє лікуван - ня глюкокортикоїдами, або ж у пацієнтів, яким курси глюкокортикоїдів вимушено призупиняли внаслідок численних побічних проявів.

В цілому, позитивні результати лікування відзначали у 65-76 % пацієнтів з АД, особливо за тривалих курсів.

Протягом першого місяця у тварини може спостерігатися блювота, нудота і діарея. Найпростіший спосіб уникнути блювоти - починати з меншої дози та задавати препарат з кормом.

Пацієнту необхідний моніторинг стану шкіри і слизових оболонок на предмет виявлення побічних проявів і вторинної бактеріальної або грибкової інфекції.

Клінічний досвід автора:

Автори статті рекомендують розпочинати курс циклоспорину з 5 мг/кг 1р./24 рік., задаючи його з кормом. Згідно інформації авторів, сироваткові рівні циклоспорину не визначалися, звертали увагу лише на покращення стану (зникнення свербіжу). Якщо реакції на лікування немає, потрібно дослідити концентрацію циклоспорину у сироватці крові, щоб впевнитися у тому, що відбувається абсорбція препарату. Показники концентрації циклоспорину повинні знаходитися у діапазоні 200 - 500 нг/мл, проте бажано, щоб вона складала близько 200 нг/мл

Запалення сальних залоз

Запалення сальних залоз (ПД) досить рідкісне захворювання у собак і кішок, що характеризується деструкцією залоз запальної природи. Породна схильність спостерігається у стандартних пуделів, проте захворювання діагностовано і у інших порід. Клінічні ознаки проявляються у вигляді лущення епідермісу, фолікулярних циліндрів і симетричної втрати вовняного покриву з поламаним, пересохлим і тьмяним волоссям. У таких тварин відзначається схильність до бактеріальних і грибкових інфекцій шкіри. У кішок спостерігаються множинні округлі зони алопеції з лущенням і утворенням кірочок. Успішне лікування запалення сальних залоз за допомогою немодифікованого циклоспорину у собаки вперше опису у 1991 р. В іншому клінічному звіті за 2005 р. описано успішне лікування 12 пацієнтів з ПД циклоспорином у дозі 5 кг/кг 1р./24 рік., протягом 12 місяців. Після чотирьох місяців лікування відзначалося стійке покращення клінічного стану. При гістологічному дослідженні встановлено пригнічення запального процесу і збільшення кількості волосяних фолікулів з нормальними сальними залозами, що свідчить про їх регенерацію. Також повідомляється про успішне лікування циклоспорином двох котів з проявами ПД.

Доцільно попередити клієнта, що дме з півдня невиліковне, проте препарати циклоспорину дозволяють успішно контролювати прояви захворювання. Схема лікування пацієнтів з запаленням сальних залоз передбачає наступне:

- елімінацію бактерійної або грибкової інфекції за допомогою підібраного антибіотику або протигрибкового препарату (базуючись на результатах чутливості in vitro ) якщо немає такої можливості - цефалексин за 22-30 мг/кг орально двічі на день і кетоконазол в дозі 5-10 мг/кг внутрішньо двічі на день протягом ЗО днів;

первинну терапію циклоспорином (5 мг/кг орально 1 р./24 рік. протягом чотирьох місяців);

миття тварини шампунями, що містять сірку і саліцилову кислоту і пом'якшуючими засобами (з вмістом ланоліну і ПНЖК). Купання допомагають позбавитися неприємного запаху, лущення і утворення кірочок (1-3 купання на тиждень).

Якщо перші результати лікування проявляються лише наприкінці первинної терапії, лікування необхідно продовжити. Для зниження дози препарату і контролю маласезійного дерматиту бажано одночасно вводити кетоконазол. Досі не зрозуміло, чи еквівалентне введення циклоспорину 1р./48 рік. щоденній дачі.

Свищ параанальної залози

Свищ параанальної залози - хронічне захворювання параанальної залози, що супроводжується значним дискомфортом і болем. У параанальній області над запаленою переповненою секретом залозою утворюється виразка, яка переходити у ретрокутанний свищ (фістулу). У собак спостерігаються тенезми, дисхезія, запор і слизово-гнійні витікання на промежині. На сьогодні виявлено докази імунної складової у виникненні захворювання.

Протягом багатьох років методом вибору залишалося хірургічне лікування, проте у прооперованих тварин нерідко спостерігаються рецидиви, а лікування традиційними протизапальними і імуносупресивними препаратами (преднізолон, азатіопрін) було безуспішним. В серії клінічних випробувань циклоспорин проявивши високу ефективність як за умов монотерапії, так і передоперативній підготовці.

Середня терапевтична доза циклоспорину для лікування параанальної фістули коливається в межах 1-10 мг/кг 1-2 р./24 рік. Уточнити дозу важко через суттєві відмінності у технології окремих препаратів, їх лікарських форм, різницю тривалості курсів лікування (4-20 тижнів). Рекомендації різних авторів також розходяться: одні рекомендують одночасно застосовувати кетоконазол для зниження сироваткових концентрацій циклоспорину, інші - ні.

Фахівцями Вісконсінської школи ветеринарної медицини запропоновано наступну схему лікування СПЗ:

досягнення ремісії за рахунок лікування циклоспорином (5 мг/кг орально двічі на день), у тому числі в комбінації з кетоконазолом (циклоспорин: 5 мг/кг орально 1р./24 рік.; кетоконазол: 8 мг/кг орально 1р./24год) ;

моніторинг клінічного стану тварини. У більшості пацієнтів спостерігається покращення протягом 2-4 тижнів, проте повна ремісія потребує 16-20 тижнів;

після досягнення клінічної ремісії лікування продовжують ще протягом чотирьох тижнів, а потім завершують терапію;

якщо спостерігається рецидив, повторюють попередню схему до переходу на підтримуючу дозу, достатню для продовження ремісії. Для деяких

пацієнтів дозу знижують до 25 мг/24 рік. або навіть 25 мг/48 рік.

В одному з досліджень встановлено, що безпосередньої кореляції між реакцією на лікування та сироватковою концентрацією циклоспорину не було, клінічна ремісія у тварини підтримувалася мінімальними концентраціями циклоспорину . Часто першим сигналом ремісії считают припинення розлизування. Якщо ефекту не спостерігається, визначають сироваткові концентрації циклоспорину, щоб перевірити стан абсорбції.

Висновки

Почавши свій шлях як засіб з трансплантологічного арсеналу, циклоспорин зайняв достойне місце в практиці ветеринарної дерматології для лікування пацієнтів з атопічним дерматитом, запаленням сальних залоз і норицями параанальних залоз.