Корзина
354 отзыва
Заказ препаратов 0665789508 Консультация ветврача 0505301788Заказать препараты
Циклоспорин: погляд практика
УкраинаСумская областьАхтыркаул. Батюка 36 А
+380665789508
+380
66
578-95-08
+380
50
530-17-88
Ветеринарные препараты и кормовые добавки от ветаптеки Захарченко О.В.
Корзина

Циклоспорин: погляд практика

Циклоспорин: погляд практика

Скоріше за все цей імуносупресивний препарат є у вашому арсеналі, і ви вже застосовували його для лікування собак, хворих на атопічний дерматит. Проте навряд чи кожен лікар загальної практики знає переваги і недоліки окремих лікарських форм циклоспорину, схему визначення режимів дозування та прогнозує вплив певних фізіологічних особливостей пацієнта на ефективність препарату (наприклад, при ожирінні).

Будучи одними з найпопулярніших імунодепресантів у людській трансплантології,  протягом останніх двох десятиліть препарати на основі циклоспорину та­кож набули широкого розповсюдження у лікуванні за­пальних патологій шкіри як у гуманній,  так і ветери­нарній медицині. У даній статті зібрано і проаналізова­но найбільш необхідну для практикуючого ветеринар­ного лікаря інформацію щодо механізмів дії препарату,  його фармакокінетики і побічних ефектів лікування.  Особливу увагу зосереджено на особливостях засто­сування циклоспорину у домашніх тварин з атопічним дерматитом, запаленням сальних залоз і періанальною фістулою.

МЕХАНІЗМИ ДІЇ

Циклоспорин - потужний імунодепресант,  що мо­дулює набуті реакції імунної системи. В дозах,  які при­значаються у дерматологічній практиці, циклоспорин має виразну протизапальну дію,  що стосується різних популяцій лейкоцитів.

Завдяки зв’язуванню з циклофіліном (внутріш­ньоклітинним рецептором),  циклоспорин пригнічує ак­тивність кальційнейрину, ключового ферменту-активатора Т-клітин.  Інгібіція кальційнейрину призводить до пригнічення транскрипції цитокінів,  особливо інтер- лейкіну-2,  інтерлейкіну-4 і альфа-інтерферону, таким чином подавляючи активацію хелперних і цитотоксич­них Т-клітин,  макрофагів і моноцитів.

Зменшена продукція цитокінів пригнічує активацію багатьох клітин запа­лення.  Циклоспорин пригнічує продукцію мастоцитів і еози­нофілів,  знижує їх життєздатність,  а та­кож зменшує їх дегрануляцію.  Внаслідок пригнічення активації і проліферації біль­шості Т-лімфоцитів, відбувається суттєва модуляція гуморальної і клітинної складових імунної відповіді.  У пацієнтів,  яким прово­дять курс лікування циклоспорином,  знижується кількість клітин Лангерганса і,  відповідно,  інгібується презентація антигенів.  Ще одним об'єктом впли­ву циклоспорину є кератиноцити, пригнічуючи ак­тивність  яких, циклоспорин також спричиняє знижен­ню продукції певних цитокінів,  що підтверджено дослідами.

Фармакокінетика

 Фармакокінетика циклоспорину залежить від лікар­ської форми і технології виготовлення препарату (мо­дифікована чи немодифікована) та від виду тварини.  На фармакокінетику циклоспорину впливає одночас­ний прийом деяких препаратів та жива маса тварини.

Лікарські форми

У ветеринарній дерматологічній практиці перевагу надають оральним мікроемульгованим (модифікова­ним) формам (Atopica,  Novartis Animal Health; Neoral, Novartis Pharmaceuticals),  так як їм властиве інтен­сивніше всмоктування у ШКТ.  Немодифікованим фор­мам (наприклад, капсули  Sandimmunе, Novartis Pharmaceuticals)  властива погана біодоступність та непос­тійність результатів їх застосування у різних тварин. Фармакокінетика модифікованих форм вивчалася на дослідних групах собак породи бігль (в дозі 5 мг/кг/24 год.  per os). Пікові сироваткові концентрації циклоспорину в середньому досягалися за 1,4 год.,  максимальний період напівжиття складав - 9,4 год.  Результати даних досліджень дозволили рекоменду­вати однократний прийом препарату.

Видові особливості

На метаболізм і розподілення циклоспорину в ор­ганізмі тварин значно впливають видові особливості пацієнтів.  У собак,  яким властивий інтенсивний печінковий метаболізм,  препарат первинно накопи­чується в тканинах (шкіра, печінка, нирки, жир).  У щурів, печінковий метаболізм яких не такий інтенсив­ний,  циклоспорин концентрується в плазмі і тканинах,  що сприяє виникненню у цих тварин гепато- і нефро- токсикозу. Менш вивченою залишається фарма­кокінетика циклоспорину у кішок.

Взаємодія з іншими засобами

Як у собак,  так і у людини відмічені суттєві відхилен­ня як пікових,  так і мінімальних значень концентрації циклоспорину. Визначальним чинником для даних показників, вважається стан метаболізму гепатоцитів, так як перетворення циклоспорину відбувається під цією печінкового ензиму - цитохрому Р-450. Одночас­не призначення інших препаратів, які теж метаболізуються за участю системи печінкових цитохромів Р-450 (наприклад, кетоконазолу) може суттєво вплинути на сироваткову концентрацію циклоспорину. Встановле­но, що одночасне введення кетоконазолу і циклоспо­рину дає змогу знизити дозу останнього, не втрачаючи при цьому клінічного ефекту. Проте за таких умов необхідно проводити регулярний моніторинг стану печінки, оскільки одночасне введення таких препа­ратів як кетоконазол, ділтіазем, циметидин, фено­барбітал, ріфампін, які підлягають безпосередній дії цитохрому Р-450, створює значне навантаження на ферментні системи печінки.

Жива маса

Доведено вплив надлишкової ваги у різних видів домашніх тварин на фармакокінетику циклоспорину. Зважаючи на кумуляцію препарату у жировій тканині та його гідрофобні властивості, визначення дози прово­дять з розрахунку на ідеальну, а не фактичну живу ма­су пацієнта.

ПОБІЧНІ ПРОЯВИ

Більшість авторів стверджують, що при застосу­ванні циклоспорину у стандартних «дерматологічних» дозах, побічні прояви спостерігаються досить рідко. У собак, яким циклоспорин задають у терапевтич­них дозах (5 мг/кг 1р./24 год. або нижчих), іноді реєструються розлади діяльності ШКТ (діарея, нудота, блювота, анорексія). Як правило, вони но­сять тимчасовий характер, і спостерігаються лише протягом перших тижнів застосування. Мінімізувати побічні прояви можна шляхом поступового доведення дози від мінімальної до терапевтичної, а також задаю­чи препарат з кормом. Для зниження або елімінації ну­доти і блювоти не зайвим буде введення метоклопраміду за 30-60 хв. до задавання циклоспорину. У котів прояви з боку ШКТ на фоні терапії циклоспорином обмежуються діареєю. Результати клінічних випробувань препаратів на ос­нові циклоспорину в умовах клінік, а також дані, наве­дені виробниками, свідчать, що за тривалих курсів препарату (6-30 міс.) спостерігають певні зміни показ­ників крові (підвищення активності ЛФ, АСТ, АЛТ, кон­центрації холестерину, гіпоальбумінемія). Ці по­казники не були пов'язаними з клінічними ознаками захворювання. Повідомляється про випадки інфекції сечовивідних шляхів у пацієнтів, проте прямої коре­ляції з терапією циклоспорином досі не доведено. За деякими даними, існують докази про підвищену сприйнятливість до інфекцій сечовивідних шляхів со­бак з атопічним дерматитом. У людини циклос­порин пов'язують з розвитком нефротоксичного, гепатотоксичного синдромів і гіпертензії. У собак і котів, які отримують препарат у дерматологічних дозах, таких явищ практично не спостерігається.

ЗАСТЕРЕЖЕННЯ І ПРОТИПОКАЗАННЯ

Дані щодо безпечності і ефективності циклоспори­ну у собак віком до 6 місяців і живою масою < 2,5 кг відсутні. Препарат протипоказаний собакам, в яких реєструвались пухлинні захворювання, племінним тваринам, також вагітним і лактуючим сукам . Зва­жаючи на імуносупресивні властивості препарату, ви­робники рекомендують імунізувати тварин лише інактивованими вакцинами. З цього приводу проводився клінічний експеримент, в якому було задіяно 16 собак, по 8 голів в групі. Собакам дослідної групи задавали циклоспорин в дозі 20 мг/кг/24 год., контрольної - плацебо протягом 56 днів. На 27-у добу експерименту всіх тварин щепили інактивованою антирабічною вак­циною і полівалентною вакциною, яка містила мо­дифіковані живі збудники інших вірусних захворювань. Титри антитіл визначали на 0 і 27 добу (до вакци­нації) і на 42-у і 56-у добу експерименту. В результаті встановлено, що в жодної з тварин не реєструвалися титри антитіл, специфічних щодо збудників, які входи­ли до комплексної живої вакцини, проте у всіх на 42-у добу відзначилися низькі титри антирабічних антитіл. Чи спостерігався б подібний ефект за умов стандарт­ного дозування (5 мг/кг/24 год.), невідомо. Також не вияснено, яким повинен бути період очікування після терапії циклоспорином перед вакцинацією. Дослідження безпечності дуже тривалих курсів циклоспорину (більше 12 міс.) не проводилися.

ЦИКЛОСПОРИН В ДЕРМАТОЛОГІЇ

 Циклоспорин застосовується для лікування пацієнтів з різними захворюваннями шкіри запальної  і  імуно-опосередкованої природи, зокрема: атопічний дерматит собак і котів, еозинофільна гранульома кішок, червоної вівчанки, атрофічна алопеція кішок (незапальна алопеція із незворотною втратою шерст­ного покриву), листоподібна пухирчатка, запалення сальних залоз, параанапьна фістула, асептичний нодулярний панікуліт, хронічний подофурункульоз, мультиформна еритема, фолікулярний гіперкератоз, глибока піодермія німецьких вівчарок, асептичний піогранулематоз, вогнищева алопеція і проліферативний отит се­реднього вуха.

Ефективність циклоспорину може відрізнятися в залежності від захворювання та виду тварини: якщо в одних випадках препарат  виявися високоефективним, то в інших це були лише поодинокі успішні результати.  В США лише один препарат на основі циклоспорину ліцензований до застосування дрібним тваринам при атопічному дерматиті – Atopica   (Novartis Animal Health). Власне, лікування атопічного дерматиту і було тією відправною точкою, з якої розпочалося застосування циклоспорину  у дерматологічній практиці. Автори статті також наводять дані щодо лікування пацієнтів з запален­ням сальних  залоз та параанальними фістулами.

Атопічний дерматит (АД)

Атопічний дерматит вважається найбільш пошире­ним захворюванням домашніх тварин,  що супровод­жується свербіжем . Не зупиняючись на де­талях діагностики атопічного дерматиту,  слід відзначи­ти,  що лікування розпочинають лише після виключення таких захворювань як дерматити ендо-, ектопаразитарної і бактеріальної природи, а також кормову алергію. При плануванні тактики терапії до уваги приймають тривалість і важкість клінічних ознак, стиль життя і використання тварини (зокрема, у собак-охоронців і рятівників одночасно не застосовують антигістамінних препаратів), а також можливі супутні захворювання (цукровий діабет) .

Ефективність циклоспорину при атопічному дерматиті

Циклоспорин відкрив нові можливості у лікуванні АД, з цього приводу проведено численні клінічні дослідження .

В серії з 10 дослідів використали 799 собак, яким задавали циклоспорин (672 голови), плацебо (160 голів), оральні глкжортикоїди (74 голови) і ан- тигістаміни (23 голови). Тривалість введення препаратів складала від двох тижнів до шести місяців, а дози 2,5-5 мг/кг.

Після 4-6 тижнів терапії циклоспорином (5 мг/кг 1р./24 год.) відзначалося пригнічення ознак  ураження шкіри у 40 % і, щонайменше, у 30 % пацієнтів знизила­ся інтенсивність свербіжу. Частка собак, у яких інтен­сивність клінічних ознак знизилася приблизно на 50 %  зросла з 20 до 60 % протягом чотирьох тижнів лікуван­ня, а після 12-16 тижнів кількість таких пацієнтів збільшилася з 63 до 87 %, чого не спостерігалося у со­бак контрольної групи, яким вводили плацебо. Наприкінці четвертого  тижня лікування дозу цикло­спорину почали знижувати шляхом зменшення крат­ності задавання препарату (з 1р./24 год. до 1р./48 год.) у 40-50 % собак, а у 20-26 % тварин кратність знизили до двох разів на тиждень з 14-16 тижня терапії. Проте порівняно з тваринами, які проходили курс ліку­вання глюкокортикоїдами, вірогідної різниці у резуль­татах не відзначалося.

Поясніть власникові тварини наступне:

На відміну від глюкокортикоїдів, видимий ефект циклоспорину проявляється пізніше (через 4-6 тижнів).

Найкращий лікувальний ефект спостерігається у пацієнтів, яким не знижували дози препарату через чо­тири тижні лікування.

Менший ефект циклоспоринової терапії відзначав­ся у собак, що слабо реагували на попереднє лікуван- ня глюкокортикоїдами, або ж у пацієнтів, яким курси глюкокортикоїдів вимушено призупиняли внаслідок численних побічних проявів.

В цілому, позитивні результати лікування відзнача­ли у 65-76 % пацієнтів з АД, особливо за тривалих курсів.

Протягом першого місяця у тварини може спос­терігатися блювота, нудота і діарея. Найпростіший спосіб уникнути блювоти - починати з меншої дози та задавати препарат з кормом.

Пацієнту необхідний моніторинг стану шкіри і сли­зових оболонок на предмет виявлення побічних про­явів і вторинної бактеріальної або грибкової інфекції.

Клінічний досвід автора:

Автори статті рекомендують розпочинати курс цик­лоспорину з 5 мг/кг 1р./24 год., задаючи його з кормом. Згідно інформації авторів, сироваткові рівні цикло­спорину не визначалися, звертали увагу лише на покращення стану (зникнення свербіжу). Якщо реакції на лікування немає, потрібно дослідити концентрацію циклоспорину у сироватці крові, щоб впевнитися у тому, що відбувається абсорбція препарату. Показники концентрації циклоспорину повинні  знаходитися у діапазоні 200 - 500 нг/мл, проте бажано,  щоб вона складала близько 200 нг/мл.

Запалення сальних залоз                                          

Запалення сальних залоз (ЗСЗ) досить рідкісне захворювання у собак і кішок, що характеризується деструкцією залоз запальної природи. Породна схильність спостерігається у стандартних пуделів,  проте захворювання діагностовано і у інших порід.  Клінічні ознаки проявляються у вигляді лущення епідермісу,  фолікулярних циліндрів і симетричної втрати шерстного покриву з поламаним, пересохлим і  тьмяним волоссям. У таких тварин відзначається схильність до бактеріальних і грибкових  інфекцій шкіри. У кішок спостерігаються множинні округлі зони алопеції з лущенням і утворенням кірочок.  Успішне лікування запалення сальних залоз за до­помогою немодифікованого циклоспорину у собаки вперше описане у 1991 р. В іншому клінічному звіті за 2005 р. описано успішне лікування 12 пацієнтів з ЗСЗ циклоспорином в дозі 5 кг/кг 1р./24 год., протя­гом 12 місяців. Після чотирьох місяців лікування відзначалося стійке покращення клінічного стану. При гістологічному дослідженні встановлено пригнічення запального процесу і збільшення кількості волосяних фолікулів з нормальними сальними залозами, що свідчить про їх регенерацію. Також повідомляється про успішне лікування циклоспорином двох котів з проявами ЗСЗ.

Доцільно попередити клієнта, що ЗСЗ невиліковне, проте препарати циклоспорину дозволяють успішно контролювати прояви захворювання. Схема лікування пацієнтів з запаленням сальних залоз передбачає на­ступне:

- елімінацію бактерійної або грибкової інфекції за допомогою підібраного антибіотику або протигрибко­вого препарату (базуючись на результатах чутливості in vitro ) якщо немає такої можливості - цефалексин по 22-30 мг/кг орально двічі на день і кетоконазол в дозі 5-10 мг/кг орально двічі на день протягом ЗО днів;

первинну терапію циклоспорином (5 мг/кг ораль­но 1 р./24 год. протягом чотирьох місяців);

 миття тварини шампунями, що містять сірку і саліцилову кислоту і пом'якшуючими засобами (з вмістом ланоліну і ПНЖК). Купання допомагають поз­бавитися неприємного запаху, лущення і утворення кірочок (1-3 купання на тиждень).

Якщо перші результати лікування проявляються лише наприкінці первинної терапії, лікування не­обхідно продовжити. Для зниження дози препарату і контролю маласезійного дерматиту бажано одночас­но вводити кетоконазол. Досі не зрозуміло, чи еквіва­лентне введення циклоспорину 1р./48 год. щоденній дачі.

 

Свищ параанальної залози

 Свищ параанальної залози - хронічне захворюван­ня параанальної залози, що супроводжується значним дискомфортом і болем. В параанальній об­ласті над  запаленою переповненою секретом залозою утворюється виразка, яка переходить у ретрокутанний свищ (фістулу). У собак спостерігаються тенезми,  дисхезія,  запор і слизово-гнійні витікання на промежині. На сьогодні виявлено докази імунної складової у ви­никненні захворювання.

Протягом багатьох років методом вибору залиша­лося хірургічне лікування, проте у прооперованих тва­рин нерідко спостерігаються рецидиви, а лікування традиційними протизапальними і імуносупресивними препаратами (преднізолон, азатіопрін) було бе­зуспішним. В серії клінічних випробувань циклоспорин проявив високу ефективність як за умов монотерапії, так і передоперативній підготовці.

Середня терапевтична доза циклоспорину для лікування параанальної фістули коливається в межах 1-10 мг/кг 1-2 р./24 год. Уточнити дозу важко через суттєві відмінності у технології окремих препаратів, їх лікарських форм, різницю тривалості курсів лікування (4-20 тижнів). Рекомендації різних авторів також роз­ходяться: одні рекомендують одночасно застосовувати кетоконазол для зниження сироваткових концент­рацій циклоспорину, інші - ні.

Фахівцями Вісконсінської школи ветеринарної меди­цини запропоновано наступну схему лікування СПЗ:

 досягнення ремісії за рахунок лікування циклоспорином (5 мг/кг орально двічі на день), в тому числі в комбінації з кетоконазолом (циклоспорин: 5 мг/кг орально 1р./24 год.; кетоконазол: 8 мг/кг орально 1р./24год) ;

 моніторинг клінічного стану тварини. У більшості пацієнтів покращення спостерігається протягом 2-4 тижнів, проте повна ремісія потребує 16-20 тижнів;

 після досягнення клінічної ремісії лікування про­довжують ще протягом чотирьох тижнів, а потім завер­шують терапію;

 якщо спостерігається рецидив, повторюють по­передню схему до переходу на підтримуючу дозу, достатню для продовження ремісії. Для деяких

пацієнтів дозу знижують до 25 мг/24 год. або навіть 25 мг/48 год.

В одному з досліджень встановлено, що безпосе­редньої кореляції між реакцією на лікування та сиро­ватковою концентрацією циклоспорину не було, клінічна ремісія у тварини підтримувалася мінімальни­ми концентраціями циклоспорину . Часто першим сигналом ремісії вважають припинення розлизування.  Якщо ефекту не спостерігається, визначають сироват­кові концентрації циклоспорину, щоб перевірити стан абсорбції.

Висновки

Почавши свій шлях як засіб з трансплантологічного арсеналу, циклоспорин зайняв достойне місце в прак­тиці ветеринарної дерматології для лікування пацієнтів з атопічним дерматитом, запаленням сальних залоз і свищами параанальних залоз.

Д-р Е. Дізел, д-р К.Моріелло, Кафедра медичних наук, ветеринарна школа університету Вісконсин

Предыдущие статьи